2006年，在冯小刚执导的广告片《跪族篇》中担任女主角 ；同年，签约华谊兄弟公司，并与周迅合拍玉兰油广告；11月，参演家庭伦理剧《金婚》，在剧中饰演淘气反叛的佟家三女儿佟多多 ；同年，出演古装历史剧《南越王》，在剧中扮演清新可人的小皇后一角。2007年，参演电影处女作《镖行天下之牡丹阁》； 1月，与郭晓冬、刘孜、归亚蕾共同出演爱情剧《世纪不了情》；同年，在民国爱情剧《春去春又回》中饰演温婉可人的任洁儿 。2008年，在民国情感剧《锁清秋》中饰演聪明机灵的丫鬟文雁。2009年1月，主演数字电影《爱杀九河堂》；5月，在田中裕子、余少群主演的宫廷剧《苍穹之昴》中饰演性情温顺的玲儿，这也是赵丽颖首次出演古装剧 ；8月，获得第三届全球华人“非常短片”创意大赛“最佳人气女演员” 。2010年1月，主演年代剧《锣鼓巷》；6月，在情感偶像剧《佳期如梦》中改变荧屏形象，饰演性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩安安 ；同年，在古装剧《红楼梦》中饰演端雅稳重、知书达礼的邢岫烟，并凭借该剧获得观众的关注 。2011年，与徐峥联袂主演古装剧《大内低手》，在剧中饰演善良可爱的陈馨儿，这也是她首次参演喜剧类型的电视剧 ；同年，签约海润影视集团；4月，出演情感剧《新玉观音》，在剧中饰演乖巧清纯的阿静；8月，在古装爱情剧《新还珠格格》中饰演甜美端庄、深明大义的晴格格 ；9月，与李念、印小天合作出演都市情感剧《夏妍的秋天》，在剧中饰演家境优厚、个性温柔的完美女孩唐小然 。2012年10月，出演都市情感剧《极品男女日记》，在剧中饰演活力 四射的都市女孩楚扬 ；同年，在古装爱情剧《宫锁珠帘》中饰演冷艳大方的十九福晋百合 。2013年5月，主演古装励志剧《陆贞传奇》；在剧中饰演聪明睿智的一代女相陆贞 ；并与陈晓合唱该片的插曲《心情》；该剧首播期间在全国网收视统计中占有平均8.72%的收视份额；在csm46收视统计中排名同时段第一，在全年收视率统计中排名年度第三 ；此外，该剧还被日本、马来西亚、韩国等国家引进播出 ；7月，主演古装神话剧《追鱼传奇》，在剧中饰演机灵可爱的鲤鱼精红绫 ；该剧首播两日全国网的平均收视率达到1.25%，平均收视份额为8.51%，两项成绩均排名同时段第一；大结局当日则以10.75%的收视份额获得同时段收视冠军 ；8月13日，赵丽颖主演的古装爱情片《宫锁沉香》上映，她在片中改变银幕形象，饰演心胸狭窄、笑里藏刀的反派角色琉璃 ；11月20日，在“青春的选择”2013年度盛典中，获得内地最受欢迎女演员奖 ；12月，获得第四届乐视盛典内地最受欢迎女演员奖以及国剧盛典最受观众喜爱的新人女演员奖 。2014年2月，主演古装励志剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》，并在剧中 首度一人分饰两角，分别饰演善良懦弱的小姐苏幻儿以及机灵勇敢的丫鬟杨意柳 ；该剧在江苏省网收视份额最高达19.7%，在浙江省网收视份额最高达21.3%，两项成绩均位居省网第一 ；3月，在都市情感剧《妻子的秘密》中饰演成熟稳重、大度隐忍的江家继承人江百合 ；该剧开播后以平均6.14%的收视份额成为全国网同时段收视冠军 ；5月，在福布斯中国名人榜中排名第80位，这也是她首次登上该榜单 ；7月，搭档张翰主演都市爱情剧《杉杉来了》；在剧中饰演天性善良、单纯可爱的小职员杉杉 ；该剧播出首日取得收视率破1的成绩，并在播出第三日以CSM50城市网1.33%的收视率获得同时段收视冠军 ；此外，该剧还被俄罗斯、美国、日本等国家引进播出 ；10月，在中国金鹰电视艺术节金鹰女神投票中，赵丽颖以21894667的总票数排名第一，成为金鹰女神 ；12月6日，获得“尖叫2015爱奇艺之夜”最受欢迎电视剧女演员奖；12月17日，凭借都市爱情剧《杉杉来了》获得国剧盛典年度内地最具人气女演员奖 ；同年，成立海润传媒赵丽颖工作室 。2015年2月，与郭采洁、萧敬腾共同主演喜剧片《一路惊喜》，在 片中饰演性格蛮横、强势泼辣的体操皇后李娜娜 ；5月，在福布斯中国名人榜中排名第43位 ；6月，赵丽颖主演的古装仙侠剧《花千骨》播出 ；她在剧中饰演命格诡异、坚强善良的孤女花千骨 ，并与霍建华合唱该剧的主题曲《不可说》 ；该剧播出期间以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧收视纪录，并且连续29次拿下单日收视冠军，成为中国内地年度收视亚军 ；此外，该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录，并成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧 ；7月，主演都市情感剧《加油吧实习生》，在剧中饰演单纯善良的实习生宋暖 ；该剧播出后在CSM50城市网的平均收视率接近1.2% ；9月22日，赵丽颖主演的古装仙侠剧《蜀山战纪》在爱奇艺首播 ；她在剧中饰演睿智聪颖又带点邪气的魔女玉无心 ，并与许志安共同演唱第一季的片尾曲《乱世俱灭》 ；该剧先网后台的播出方式打破了台网联动和视频网站的跟播模式，在爱奇艺全网的累计播放量突破20亿 ；10月，在喜剧悬疑片《极限挑战》中担任女主角 ；12月5日，获得“尖叫2016爱奇艺之夜”年度最受欢迎女演员 ；12月13日，凭借仙侠剧《花千骨》获得第六届澳门国际电视节最佳女主角奖 ；12月19日，获得国剧盛典“最具收视号召力演员奖”和“年度特别贡献人物奖” 。2016年1月7日，获得2015新浪微博之夜微博queen荣誉 ；1月15日 ，与黄渤、孙红雷共同主演的喜剧悬疑片《极限挑战》上映；1月16日，主演的仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在安徽卫视播出 ；截至大结局，该剧CSM35城平均收视率达1.053%，CSM52城平均收视率达到0.976% ；1月17日，获得2015年腾讯应用宝最具人气女演员奖 ；2月，在谍战动作片《新永不消逝的电波》中饰演面临生死考验的地下党员兰芬 ；3月，主演爱情喜剧片《女汉子真爱公式》 ，在片中饰演性格冷静、理性至极的女学霸何修舞 ；3月7日，获得2015年度明星权力榜年度颁奖盛典内地最具人气女演员；4月，凭借《花千骨》、《加油吧实习生》分别获得第19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员提名、第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员提名 ；5月，凭借《花千骨》获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名 ，并于同月主演古装剧《特工皇妃楚乔传》 ；6月6日，参演的古装喜剧电视剧《吉祥天宝》在腾讯视频上线，在剧中饰演聪明伶俐、雷厉风行的杨若楠 ；7月4日，赵丽颖特邀主演的民国悬疑剧《老九门》播出，她在剧中饰演绝顶聪明、敢爱敢恨的尹新月 ；7月31日，主演的古装玄幻剧《青云志》在湖南卫视播出 ，她在剧中饰演清澈灵秀的女主角碧瑶 ；9月2日，赵丽颖主演的青春怀旧电影《我们的十年》上映，她在片中饰演单纯热情的假小子张静依，并演唱该片的推广曲《十年》 ；9月27日，赵丽颖主演的谍战剧《胭脂》在浙江卫视、东方卫视上星播出，她在剧中饰演阳光热血、襟怀洒落的女特工蓝胭脂，这也是赵丽颖首度出演抗战题材的电视剧 ；10月，凭借仙侠剧《花千骨》获得第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖 ；10月30日，在第3届“文荣奖”颁奖典礼上，凭借悬疑剧《老九门》获得最佳女主角奖 。